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  • 益生菌、胃肠道微生物和宿主之间相互作用的研讨进展

    日期: 2017-02-25
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    导读


      益生菌是乳制品和惰性食品工业的严重性部分,带来了底数十亿第纳尔之市场。益生菌的绝大部分作用包括预防感染,降低腹泻发病率,抗微生物活性,病原菌的实质性排斥,免疫耐受,调减大肠癌生物标志物,上皮屏障功能,追加细胞免疫力,追加体液反应,降低血胆固醇水平,调减肥胖症肠道疾病症状等。眼下研究之大部分益生菌来自乳杆菌属和双歧杆菌属。碳酸杆菌与发酵产品相关,尤其在奶制品中采取最多。近年向食品中添加双歧杆菌的研讨不断增加,大多作为有益添加剂。大多数菌种天然存在于胃肠道,这些微生物通常能够抗酸、耐受胆汁。一些菌株还具有发酵果糖诸如人类不能消化的低聚果糖(FOS)和半乳甘露寡糖(GOS)的力量,那些果糖能为胃肠道内的局部生活菌和益生菌提供一定生长优势。


      胃肠道是一番约有500 种、100 万亿微生物的纷繁器官,简言之是人类体内细胞总数的10 多倍。对于那些细菌的遗传组成成分,可以在胃肠道中翻译编码成具有大量生理机能的基因储存器,对人身宿主的胃肠道产生有益作用。胃肠道已经演变成为一个营养和动物丰富的生活部位,细菌在其中不断地旺盛生长。组学技术诸如转录组技术、宏基因组学和代谢组学的运用,促进人们了解胃肠道中益生菌如何生长以及共生菌如何发挥作用。另外,那些艺术有助于了解益生菌和生存菌之间以及宿主胃肠道相互之间的关系。在此之前,基于实验艺术之限制,细菌纯培养艺术选择的限制导致对胃肠道内菌种鉴定不充足。近年,16SrRNA 基因测序的广阔应用,汪洋之新品种得到鉴定并确定胃肠道中大量之细菌属于拟杆菌门(Bacteroides)和厚壁菌门门类(Firmicutes phyla)。


      渥太华大学Jeffrey Gordon 组的研讨表明,以低脂肪或低碳水化合物饮食的较瘦人群,她脂肪减少的同时伴有厚壁菌与拟杆菌数量的比下降。进一步研究发现,即使当相同物种的陆栖动物存在巨大的有机距离时,相同物种内的肠道微生物依然比不同物种间更为相似。那些研究表明,宿主和动物群明确是共同进步的,且肠道菌群对人类健康具有重大贡献。


      胃肠道中宿主微生物相互作用的极品位置在粘膜中。粘膜中的细菌维持肠道动态平衡,调控免疫系统并行使之处于免受病原体入侵的极品状态。例如,原始肠道菌群通过竞争排斥竞争抗菌物质的营养、受体结合位点以及产物,来辅助宿主阻止病原菌的侵略。穿过受体和不同档次的免疫细胞,胃肠道内免疫系统不断感应管腔内气氛。一派层肠上皮细胞将肠腔从原来层区分开。胃肠道内肠道菌群和肠道间存在微妙之意图平衡,这一平衡区分共生肠道菌群和侵犯病原菌。下胃肠道周围抽取样本,其中主要细胞是肠道上皮细胞(IECs)、M细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)。肠道上皮细胞除了运送可溶性抗原,还表现模式识别受体,诸如Toll 样受体(TLRs) 和含有核苷酸结合寡聚样((NOD)-like)受体(NLRs)。M 细胞是缺少微绒毛的上皮细胞,位于细胞的基部,她作用是向B 细胞、T 细胞和巨噬细胞运输抗原。取样管腔内容物显示,树突状细胞延伸其树突穿过肠道上皮细胞层,却没有破坏肠道上皮细胞间的严密连接。成百上千免疫细胞表面的Toll 样受体(TLRs)依托不同免疫刺激而反应不同,因此提供免疫系统辨别肠道微生物和病菌。例如Toll 样受体2(TLR2)可以识别革兰氏阳性菌细胞壁成分如脂磷壁和肽多糖,而Toll 样受体4(TLR4)可以识别主要来源于革兰氏阴性菌的脂多糖。肠道菌群Toll 样受体(TLRs)主题性对肠道平衡和肠道受损保护也是不可或缺的。把确认为胃肠道和肠道菌群相互作用调节者的另一模式识别受体是可溶解的细胞NLRs,把证明是对Toll 样受体(TLRs)的补给与协调。那些受体的激活包括NF-κB(κ 基因组合核因子)和MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)除联诱导导致重要免疫因子的刺激,那些免疫因子包括炎症趋化因子、细胞因子和刺激分子。采取各生物部位信息了解肠道菌群。胃肠道益生菌作用涉及多学科研究领域,穿过这些研究,逐步认识宿主和肠道菌群在肠道的相互作用。


      1胃肠道内益生菌的意图


      为维持完整肠道屏障以确保肠道健康,必须保持肠道动态平衡。屏障受损能导致许多肠道疾病包括病原菌感染、肠易激综合症(IBS)和克罗恩病(Crohn’s disease)。受损伤的肠屏障伴随紧密连接下降和细胞凋亡增加,这是肠道克罗恩病的一个例子。另外,缺乏免疫的肠屏障能导致粘膜免疫细胞对诸如来源于肠道菌群的管腔内容物的暴露,进而导致不健康免疫反应。动态平衡被认为是由上皮细胞,特别是粘膜树突状细胞维持。然而益生菌和肠道菌群在肠屏障功能和权威性方面也起到第一的调整作用。


      严密连接就是在附近上皮细胞间形成相对不通透屏障蛋白质复合物。跨上皮电阻测量(TER)是用于检测上皮细胞紧密连接的屏障完整性的商用方法。采取增加体外细胞株跨上皮电阻测量,检测益生菌对紧密连接有积极作用。肠道上皮细胞品系感染致病性埃希氏菌属,导致跨上皮电阻测量下降,上皮通透性提高和生理功能障碍。


      肠道上皮细胞较早暴露给有活性的嗜酸乳杆菌而不是热灭活嗜酸乳杆菌, 限制了大肠杆菌的坎坷影响。穿过跨上皮电阻测量发现,嗜酸菌制剂能减少大肠杆菌诱导的严密连接蛋白质的磷酸化作用。益生菌对屏障功能的其他积极影响表现在:阻碍上皮细胞病原体入侵,产生防御分子,炎性细胞因子的衰减和细胞因子诱导细胞凋亡的预防。那些研究表明无论病原菌是否存在,益生菌对屏障完整性都有积极的意图。对大肠炎和食物中毒的植物模型研究表明,肠道上皮细胞屏障功能增加归因于益生菌活性。团里试验以及转录能够进一步说明益生菌增加屏障完整性的体制。


      出于树突状细胞在胃肠道粘液的细胞免疫中起主要作用,故而由益生菌调制的树突状细胞是一番重要的研讨领域。眼下已证实益生菌能够以菌株特有方式诱导树突状细胞而调控T 细胞,表明其在粘膜表面的严重性作用。这一属性被用于通过由嗜酸乳杆菌表达的警觉性抗原靶向作用树突状细胞,来维护小鼠免受炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)的沉重侵害。近年调查显示,益生菌作为胃肠道粘膜预防和保障分子的运送工具具有潜在细胞免疫功效。


      细菌素是具有热稳定性的、由许多乳酸菌产生之抗微生物小肽。穿过去除细菌素产物的涎水乳杆菌(L. alivarius)衍生物,表明唾液乳杆菌保护小鼠免受李斯特菌(L. monocytogenes)感染的力量归因于细菌素的究竟。棚外抵御病原体的抗微生物活性的主意还包括过氧化氢、碳酸、竞争排斥和免疫系统调控。虽然针对病原体的抗微生物活性的那些体内论证仍需证实,但是由体外研究和文献得出,团里益生菌能发挥抗菌作用已有有力的证据。因抗生素可能对肠道微生物群有害,故能是一番令人激动不已之研讨领域。


      细菌存活于肠道中,部分原因是人家能够影响宿主对出现的动物竞争者的鉴别能力,以及对传感环境内其它成分和信号的剖析能力,这将有利于宿主协调营养需求。


      细菌演变有不同之意图方式。双组分调控体系(2CR)具有允许益生菌感应周围环境的效益,并可启动适当转录反应。那些系统由组氨酸蛋白激酶(HPK)和影响调节器(RR)结合。该HPK 收到到一个信号,传递给反应调节器, 接下来通过其DNA 重组结构域,启示一个转录反应。其中2 个系统功能特点已经在嗜酸乳杆菌中得到确认——胆汁耐受和酸抵抗的意图。上述两者是体现益生菌功能的高地,并对她是否存活于胃肠道有直接影响。另外,细菌素产量以矿种密度依赖方式得到控制。小鼠胃肠道转录研究证实,来自植物乳杆菌细菌素操纵子的细菌素免疫蛋白在2个相互独立试验中被诱导,说明了植物乳杆菌这一基因在山里表达情况。缺乏细菌素生产能力的体内益生乳酸杆菌,如植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌,是不是会引起不同宿主反应,好人突出感兴趣。


      备受关注的细胞对细胞作用的另一艺术是群体感应分子AI-2 的产生。这一信号分子由luxS基因编码,并在革兰氏阳性和隐性菌中出现。在罗伊乳杆菌(L. reuteri)、植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌中,对luxS 基因作用均有研究。以罗伊乳杆菌为例,luxS 基因突变株表明在对数生长过程中ATP合成减少,在小鼠胃肠道内一定生态位适应力下降且生物膜较对照组有所增厚。Lebeer 等也关系luxS 突变株对生物膜结构的影响归因于代谢缺陷。另外研究也证实luxS 突变株在胃液中存活率降低,在小鼠胃肠道中保留时间缩短。那些研究表明,AI-2 信号的经济学和一定生态位的关键以及他对胃肠道益生菌作用的潜在贡献。AI-2的话务量对宿主上皮基因表达可能有一度信号影响,诸如粘蛋白产量或者免疫调制信号。成百上千益生菌微生物内的传播系统可能提高其栖息多种生态位以及与各族寄居在胃肠道内菌种的竞争能力。


      2采取转录洞察胃肠道内微生物的意图


      2.1 胃肠道中益生菌的转录反应


      基因退化导致生物合成能力下降的实际证明许多益生菌能够适应胃肠道的前进。另外,那些益生菌编码着重大特点,而那些特色同时保证她生存在恶劣的胃肠道环境中,诸如酸和胆汁抵抗,细胞表面存在蛋白质,可以干扰肠道粘膜和复杂碳水化合物代谢。例如肠道乳杆菌编码复合转运蛋白促进直接来自胃肠道养分的糖和氨基酸吸收。Yuan 近年通过比较兔子肠道模型中体内与体外菌株生长蛋白质组学概况来研究宿主在长双歧杆菌NCC2705蛋白质组中诱导的转移。在山里长双歧杆菌中,蛋白质诸如EF-Tu粘附样因子,胆盐水解酶和应激蛋白水平上调。诙谐的是,与体外条件相比,LuxS/AI-2在山里也把诱导。罗伊乳杆菌、植物乳杆菌和约氏乳杆菌在小鼠胃肠道中的基因表达已有研究。


      由Walter 等用体内表达技术(in vivo expressiontechnology,IVET)早期仅鉴定了3 株在小鼠胃肠道表达的罗伊乳杆菌基因,分别为木糖异构酶、蛋氨酸亚枫还原酶和编码未知功能的蛋白质基因。利用改进的体内表达技术进行继续研究,评议了小鼠胃肠道植物乳杆菌72 种基因表达。那些基因涉及碳水化合物和氨基酸代谢,应激性以及潜在的宿主相互作用的细胞外因素。


      Denou 等通过基因表达研究发现,在小鼠的胃、盲肠、空肠和结肠表达了不同之约氏乳杆菌基因簇,这一现象证明不同基因表达概况依赖于转录位置, 如在胃、盲肠、空肠和结肠中分离发生786、391、296 和26个基因转录。该小组还研究了约氏乳杆菌在肠中停留5 d 和12 d 随后的基因表达,以鉴定与肠持久性表型相关的基因。与肠持久性表型相关的3 个基因座包括胞外多糖(EPS)的生物合成,一磷酸甘露糖磷酸系统(PTS)和可能性的蛋白酶。突变株中蛋白酶和一磷酸甘露糖磷酸系统(PTS)的缺乏降低了约氏乳杆菌在肠道停留时间,暗示这些基因座对肠道持久性起一定作用。另外eps 基因座缺失导致肠持久性略有增长。


      研讨分析了植物乳杆菌在卫生小鼠盲肠的基因表达图谱,向小鼠饲喂标准低脂肪或高脂肪的老式日粮,以探索日粮对胃肠道益生菌基因表达的影响。低脂肪日粮含复合植物多糖高,而西式日粮含单糖和脂肪高。采食标准日粮的小鼠,她定植水平要高出10 倍,这是因为碳水化合物代谢和细胞表层功能细菌基因表达不同。研讨人员认为,植物乳杆菌修改了他的基因表达,调减了细胞表面的LTA 水平。其一为手段限制对宿主免疫系统成分的暴露。另外,研讨人员观察到小鼠胃肠道内把诱导的18%的微生物乳杆菌与其他肠乳酸杆菌有同源性,而不与另外乳酸菌存在同源性。成百上千基因与细胞表层未知功能或启动细胞表层未知功能相关。这一结果反映了测序菌株间比较基因组分析的有用。因为该技术强调食物适应乳杆菌如美国乳杆菌和伊拉克乳杆菌与肠道适应乳杆菌如嗜酸乳杆菌和动物乳杆菌间的差距。出于酸奶发酵剂已经历了基因组衰变,使美国乳杆菌能够适应营养丰富的乳环境,而用于转运和代谢途径的被编码的益生乳杆菌, 可以促进其利用胃肠道多种碳水化合物来适应胃肠道环境。较之嗜酸乳杆菌和干酪发酵剂瑞士乳杆菌的基因组,它们具有紧密相关性并分享75%共同基因。虽然它们具有产业性,但在基因集合上家喻户晓不同,这表明他能够适应不同之氛围。例如,嗜酸乳杆菌利用复杂的聚丙烯,如棉子糖和寡糖编码粘液结合蛋白和转运蛋白——这是益生菌的效益与她适应胃肠道环境这两个第一特点。相反,意大利乳杆菌缺乏这些基因集合,而编码用于脂肪酸合成和一定氨基酸代谢的其他基因。动物模型和身体系统之其他菌株测序以及胃肠道转录分析使人们进一步了解胃肠道内益生菌和生存菌功能。


      2.2 胃肠道中微生物和益生菌相互作用


      采取基因组序列和进步基因芯片技术,有利于研究益生长双歧杆菌NCC2705和人类微生物区系的第一成份以及多形拟杆菌在小鼠胃肠道内如何对双方存在作出反应。试验中构建一个包含有寡核苷酸基因芯片技术,该寡核苷酸类来自单芯片上每个基因组。该研究分别送小鼠饲喂单一菌株和合并菌株。对净化小鼠饲喂联合菌株,可获取多糖类物质,降解基因的扩增。就多形拟杆菌而言,发挥的上调基因与碳水化合物运输和代谢,能量产生,糖苷水解酶和多糖裂解酶相关。那些结果表明,在长双歧杆菌存在主业由多形拟杆菌靶向定位的新老交替多糖增加。


      在长双歧杆菌存在条件下,来自淀粉利用系统之1/3基因同族体在多形拟杆菌基因组中差异表达。近年有研究表明,由拟杆菌门淀粉利用系统(starch utilization system)采取胃肠道复杂聚糖类物质,提供了每日摄入热量的10%。拟杆菌门对原本不可消化的聚丙烯的发酵能力,表明了那些肠道细菌的严重性性能。对待,合并定植后的长双歧杆菌较少改变表达基因,与多形拟杆菌相比,分别为3.5%对14.2%。进一步分析揭示,在长双歧杆菌存在条件下与多形拟杆菌木糖苷降解和木糖分解代谢相关的基因上调以及与两菌株甘露糖降解有关的基因差异表达,尤其在统一定植过程中,多形拟杆菌和长双歧杆菌分别对甘露糖苷酶基因增量调整和总分调节。那些结果表明在长双歧杆菌存在时多形拟杆菌可以锁定胃肠道中格外多糖来源。另外,多形拟杆菌与干酪乳杆菌或动物双歧杆菌联合定植转录反应不如长双歧杆菌引起的明白。动物双歧杆菌可以启迪与转录和研制相关的多形拟杆菌基因,而干酪乳杆菌则诱导用于碳水化合物运输代谢和考古离子运输代谢的基因。出于3 株菌株引发了在档次和档次上都存在差异的多形拟杆菌不同转录反应,该研究揭示肠道细菌之间发生之严重性本质关系。


      2.3 胃肠道对益生菌的转录反应


      胃肠道内益生菌作用的合适机制并不完整知道,她相互作用是多地方的。穿过宿主转录反应分析,一定免疫细胞以及免疫因子应答研究揭示了多种细胞类型和力量分子以及细胞受体和细胞信号分子的介入情况。另外,不同之种类和品系表现出细胞信号起始的法制化和距离程度, 这反过来又导致健康或疾病的不同结果。根据上述讨论的研讨,Sonnenburg 等(2006)交通过调查同一只小鼠肠道上皮水平之宿主反应, 也检查了宿主对多形拟杆菌和长双歧杆菌联合定植反应。单纯菌株定植和合并菌株定植宿主反应是不同之。剖析说明,宿主对多形拟杆菌反应集中在TNF-α、T细胞和巨噬细胞,然而宿主对长双歧杆菌的反响集中在IFN-γ。在统一定植试验中,自然免疫的两个菌株基因协同诱导。虎胃肠道中由长双歧杆菌诱导的另一反应是下调抗菌蛋白的力量。Reg3γ(再生胰岛衍生蛋白3γ)把多形拟杆菌上调。


      研讨人员分析了益生菌在例行人体十二指肠中基因的转录。在一番随机双盲安慰剂对照交叉研究中, 对健康受试者给予益生植物乳杆菌WCFS1。结果确定了在粘膜表面和细胞途径内与免疫耐受相关的基因表达模式。下十二指肠取样对对数生长细胞、以不变应万变细胞或死细胞处理6 h随后用于分析。3种规格都导致免疫应答相关基因的启示。对数生长期细胞(logrimithic phasecells)和稳定期细胞(stationary phase cells)的启示类型存在差异。永恒期细胞诱导与免疫耐受建立相关基因,诸如NFκB(κ 基因组合核因子)和转录因子JUN,而对数生长期细胞诱导针对代谢功能反应。此外,许多细胞过程的基因表达也存在差异,包括免疫调制、细胞凋亡、细胞对细胞信号、细胞循环和细胞粘附。资金讨论结果,支持了胃肠道益生菌的意图,并显示他潜能。人人还希望着人类和动物模型胃肠道中基因表达的其他研究结果。


      3前景展望


      尽管胃肠道和肠道菌群间相互作用仍不完整知道,但胃肠道内益生菌间的相互作用是伟大且多地方的。其余地方,如益生元与益生菌向胃肠道投放以及交互作用类型需要考虑。那些标准可能会增加或减少益生菌产生之有益效应。


      近年对大肠癌小鼠模型的一个研究表明:配方酸乳粉包埋的嗜酸乳杆菌比单独使用益生菌的能动作用会增强。另外研究还参加基体效应的影响,如乳基对益生菌基因表达的影响。为维持胃肠道中益生菌健康属性,所进入的最优条件是很重大的。


      毫无疑问,采取遗传手段促进了人人对胃肠道中菌群复杂性的询问。咱们掌握了肠道菌群的意图,而且遗传手段在不断改进,诸如构造缺乏一个或多个蛋白质菌株,使我们能通过分析特定蛋白质,以确定他在益生功能中的作用。例如对于基因失活或短少的嗜酸乳杆菌,采取遗传技术证实了第一益生菌的性状,如细胞表面因子,包括S层蛋白,胆汁耐受,酸性压力,FOS的起色和代谢,LuxS/AI-2,细菌素运输和草酸盐降解。那些特色对益生菌在人类健康中的作用有重点的奉献。例如为研究在健康肠道的平衡条件以及感染大肠炎等病症条件下上述特征的关键,团里研究是很重大的。上述讨论中,在病原体抑制,屏障功能维持和免疫系统调节中益生微生物的威力都得到了证实。出于益生菌株能够产生抗菌化合物,导致表层因素的生存或短少,故而诱导粘膜表面亲炎或抗炎反应能力或发酵胃肠道复合多糖的力量,且不同之益生菌株会带来不同之例行益处,所以需要做进一步的体内研究,尤其是以人体为受试者,预定菌株,总量和胃肠道益生菌的一定位点健康效应。


    来源:神州食品学报

     

     

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